2024年6月14日，神经科学顶级期刊《BRAIN》杂志在线发表了广州医科大学附属第二医院神经致病基因与离子通道病教育部重点实验室石奕武教授团队题为“Heterozygous variants in USP25 cause genetic generalized epilepsy”的论文。该研究首次报道去泛素化酶基因USP25杂合变异导致遗传性全面性癫痫（GGE）及其机理。GGE是临床上一种常见的癫痫类型，但其病因及致病机理不清楚。该研究的发现对癫痫的诊断和精准治疗有重要意义，也为癫痫致病机制的研究提供了新的探索方向。这也是该实验室发现的第9个新的人类疾病致病基因。

去泛素化酶参与蛋白翻译后修饰，在细胞凋亡、DNA损伤修复、囊泡运输和突触可塑性发挥作用。去泛素化酶包括7个亚家族，其中泛素特异性蛋白酶（ubiquitin specific protease, USPs）为成员最多的亚家族，共有58个成员，大多数成员与神经系统疾病的关系不明确。USP25基因位于人类第21号染色体，编码泛素特异性蛋白酶25，具有特异的酶活性自我抑制的四聚体结构，参与调节细胞内蛋白质的降解和信号转导，目前该基因变异与包括癫痫在内的人类疾病之间的关系尚不清楚。

该研究对319例原因不明的全面性癫痫患者进行三人组全外显子测序(Trio-WES)，以廖卫平教授建立的新的候选基因筛查方法，在5个不相关的GGE家庭中发现USP25基因5个变异，其中2个为新生变异和3个为疾病共分离变异，累及8名个体，提示USP25基因为GGE新的候选基因；进一步研究发现USP25基因的时空表达与患者的起病年龄及全面性发作特点一致、Usp25敲除小鼠癫痫易感性增加、变异导致USP25表达、定位及结构改变及小鼠神经元兴奋性增高，从临床、基因和变异的层面证实USP25是遗传性全面性癫痫新的致病基因。

该研究的第一完成单位为广州医科大学附属第二医院，其神经致病基因与离子通道病实验室为教育部重点实验室。该实验室的石奕武教授为论文的通讯作者，中科中山药物创新研究院的陈迁研究员为合并通讯作者。我校博士研究生范翠霞为论文第一作者，我校附属第二医院刘晓蓉教授以及苏州大学附属儿童院梅道启主任医师为共同第一作者。石奕武教授一直致力于癫痫以及神经系统遗传性疾病的致病基因及发病机制研究，以第一作者或通讯作者在高水平杂志《BRAIN》和《Neurology》上发表多篇重要研究。该研究的测序工作得到北京智因东方转化医学研究中心有限公司、广州金谱基因科技有限公司、华大基因研究院以及北京贝瑞和康生物技术有限公司的协助。

我校附属第二医院癫痫团队一直致力于癫痫的致病基因和致病机理的研究，由廖卫平教授发起和领导的中国癫痫基因1.0项目到目前为止已经发现了35个新的癫痫致病基因，对癫痫的遗传学诊断和精准治疗做出了重要贡献。其中遗传性全面性癫痫的研究曾被国际专家评价为癫痫基因研究的里程碑。

本研究得到国家自然科学基金和中国癫痫基因1.0项目的支持。

    文章链接：https://academic.oup.com/brain/advance-article-abstract/doi/10.1093/brain/awae191/7693656?redirectedFrom=fulltext