食管癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，我国是食管鳞癌高发地区，患者五年生存率不足30%，肿瘤转移是食管癌死亡率居高不下的一个重要原因。近来，钙离子 (Ca2+)稳态在调节癌症发生中的重要性已被人们所认知。越来越多的研究发现，可以通过增加Ca2+流入来激活许多信号级联通路。然而，肿瘤转移中Ca2+通量和Ca2+依赖性信号传导的功能和调节网络仍然存在很大程度的未知性。

广州医科大学基础医学院许雯雯团队在《药学学报》英文刊（Acta Pharmaceutica Sinica B）上发表了一篇题为“KCTD4 interacts with CLIC1 to disrupt calcium homeostasis and promote metastasis in esophageal cancer”的文章，报道了KCTD4通过与氯细胞内通道1 (CLIC1) 结合并破坏其二聚化，从而增加细胞内Ca2+水平，并筛选出直接靶向KCTD4-CLIC1相互作用，从而抑制食管癌转移的小分子化合物。

该研究通过对原发性食管鳞状细胞癌 (ESCC) 和匹配的转移组织的转录组测序 (RNA-seq) 以及一系列获得/丧失功能实验确定含钾通道四聚化结构域4 (KCTD4) 是癌症转移的驱动因素。发现KCTD4在转移性食管鳞癌中高表达。KCTD4属于人钾离子通道四聚化结构域家族，具有重要的细胞调控作用。然而，KCTD4在肿瘤转移中的作用尚不清楚。研究人员运用RNA-seq，IP-MS等技术，并结合一系列分子生物学实验发现，KCTD4与CLIC1结合并增加细胞内Ca2+水平，进而促进食管癌的转移。从机制上讲，KCTD4与CLIC1结合并破坏其二聚化，增加细胞内Ca2+水平，从而增强NFATc1依赖性的纤连蛋白转录。KCTD4诱导的纤连蛋白以旁分泌方式激活成纤维细胞，进而通过MMP24信号传导促进食管癌细胞侵袭。此外，为寻找靶向KCTD4与CLIC1相互作用抑制食管癌转移的先导化合物，研究人员利用分子对接从含有150万个小分子的化合物库中筛选。结合功能实验验证，发现K279-0738通过靶向KCTD4-CLIC1相互作用进而抑制食管癌转移（图1）。

综上所述，该研究不仅揭示了KCTD4作为钙稳态调节剂，而且还揭示了KCTD4/CLIC1-Ca2+-NFATc1-纤连蛋白信号传导是癌症转移的一种新机制。这些发现证实 KCTD4 可以作为ESCC的潜在预后生物标志物和治疗靶点。

图1.总机制图