食管癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，我国是食管鳞癌高发地区，患者五年生存率不足30%，肿瘤转移是食管癌死亡率居高不下的一个重要原因。肿瘤转移是一个复杂的过程，在众多癌症转移方式中，淋巴结转移是食管癌中晚期患者非常常见的情况。因此，发现肿瘤转移的分子基础，阐明转移过程中关键基因的调控机制，可以为预防和靶向转移治疗提供更有力的证据和新的治疗策略。

近日，广州医科大学附属第五医院李斌团队在Cancer Research杂志上发表了题为ANO1 reprograms cholesterol metabolism and the tumor microenvironment to promote cancer metastasis的文章，报道了ANO1通过与转录因子JUN的DNA结合结构域直接结合，抑制CYP27A1-LXR信号轴从而促进食管癌转移，并筛选出直接靶向ANO1抑制食管癌转移的小分子化合物。

该研究通过对食管癌原位肿瘤和配对淋巴结转移组织、以及高度转移的食管癌细胞亚群和亲本食管癌细胞进行转录组测序和蛋白组学分析，发现ANO1在食管癌淋巴转移组织和高度转移的食管癌细胞亚群中高表达。ANO1是跨膜蛋白16（transmembrane protein 16）家族成员之一，最初被鉴定为Ca2+激活的氯离子通道，并被报道在多种癌症类型中高表达。然而，ANO1在肿瘤转移中的作用尚不清楚。研究人员通过一系列体内外功能实验发现ANO1具有促进食管癌侵袭转移的生物学功能。JUN 蛋白由N端结构域、转录活化结构域和DNA结合结构域三个主要结构域组成，是AP-1复合物中最具有转录活性的转录因子。目前已证实JUN蛋白的表达和转录活性与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关。为探索ANO1促进食管癌转移的机制，研究人员运用RNA测序、IP-MS等技术，并结合一系列分子生物学实验发现，证实ANO1与转录因子JUN的DNA结合结构域直接结合从而抑制其转录活性，进而促进食管癌的侵袭转移。此外，为寻找靶向ANO1-JUN相互作用抑制食管癌转移的先导化合物，研究人员通过分子对接在含有150万小分子的化合物库中筛选。结合功能验证和一系列化学生物学实验发现，小分子化合物K786-4469能够直接靶向ANO1并促进ANO1蛋白降解。进一步研究发现，K786-4469减弱了ANO1对JUN下游基因的调控作用，并且显著抑制食管癌侵袭转移。

图1  ANO1在食管癌淋巴转移组织中高表达

总体来说，该研究阐明了ANO1-JUN蛋白互作在食管癌转移机制中的关键作用，揭示了ANO1是潜在的食管癌转移标志物和治疗靶点，为食管癌的诊断和治疗干预提供了新的见解。

图2  ANO1与JUN蛋白的DNA结合结构域直接结合

广州医科大学附属第五医院李斌教授是本论文通讯作者，李斌教授团队聚焦翻译后修饰表观遗传，进行肿瘤靶点筛选鉴定及靶向干预探索。近期在Cell Research、Cancer Research、Nature Communications、Advanced Science、Signal Transduction and Targeted Therapy、Clinical Cancer Research、Acta Pharmaceutica Sinica B、Cancer Communications 等杂志发表多篇相关研究。

原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-22-3490