结直肠癌在全球范围内发病率和死亡人数均位居恶性肿瘤前列。慢性炎症是结直肠癌发生发展的关键因素。NF-kB、IL-6/STAT3等炎症信号通路的异常激活促进结直肠癌细胞的生存、增殖和耐药，增强结直肠癌细胞的侵袭、血管生成和转移。张笑人团队前期揭示非编码RNA-miRNA221/222介导正反馈环维持结直肠癌中持续激活的NF-kB信号和STAT3信号（Gastroenterology, 2014）。近日，该团队在Cell Death & Disease（中科院I区，IF：9.685）在线发表了题为LncGMDS-AS1 promotes the tumorigenesis of colorectal cancer through HuR-STAT3/Wnt axis的研究论文，发现了在结直肠癌中炎症因子IL-6和Wnt信号激活能上调lncRNA GMDS-AS1表达，该lncRNA能够通过抑制HuR蛋白的泛素化降解进一步稳定STAT3和β-catenin的mRNA，维持STAT3和Wnt信号的持续激活，促进结直肠癌的发生发展。

作者用炎症因子IL-6刺激结直肠癌细胞，从IL-6诱导表达升高的lncRNA 中筛选到了IL-6诱导的lncRNA GMDS-AS1。发现GMDS-AS1在结直肠癌肿瘤组织与结直肠癌患者血浆中高表达，其可作为结直肠癌预后判断与早期筛查的潜在标志物。进一步研究显示，GMDS-AS1可在体内外抑制结直肠癌细胞的凋亡，促进结直肠癌细胞的增殖和干性相关表型。通过RNA-seq等技术，发现GMDS-AS1能够激活慢性炎症相关的STAT3信号通路及在结直肠癌发展过程中起关键作用的Wnt等信号通路。经免疫印迹等实验验证，干扰GMDS-AS1会使p-STAT3 (Y705)的表达下调，同时STAT3总蛋白水平亦会降低，GMDS-AS1通过维持STAT3 mRNA的稳定起作用。利用RNA pull down结合质谱技术寻找介导蛋白，发现GMDS-AS1与RNA结合蛋白HuR直接结合。HuR能够维持多种RNA稳定性，但HuR对STAT3 mRNA的稳定作用尚未报道。GMDS-AS1能阻断E3连接酶β-TrCP介导的HuR泛素化/蛋白酶体依赖性降解，受GMDS-AS1保护的HuR能够稳定STAT3 mRNA，从而增加p-STAT3 (Y705)与总STAT3蛋白表达，促使结直肠癌细胞展现恶性表型。IL-6-GMDS-AS1-HuR-STAT3轴的发现为认识慢性炎症相关结直肠癌的发病机制提供了新的视角，为结直肠癌的诊断和治疗提供了新的靶点。

广州医科大学附属第六医院叶德佶博士与中科院上海营养与健康研究所刘寒梢博士，广州医科大学附属第六医院赵国军博士为本文的共同第一作者，广州医科大学GMU-GIBH联合生科院/附属肿瘤医院张笑人教授、上海中医药大学刘三宏教授与广州医科大学附属肿瘤医院崔书中教授为论文的共同通讯作者。本文获得了2021YFA0804703，国家自然科学基金82272633, 91949102和91742113，广州医科大学附属第六医院开放课题项目基金资助。